Aktuální k 15. 6. 2020

Zpracovala MVDr. Jana Doležalová, Ph.D., Cerebrovaskulární výzkumný tým FNUSA-ICRC

Pandemie nemoci COVID-19 vyvolala celosvětovou krizi a samozřejmě inspirovala k hledání preventivních a léčebných postupů závažné infekce. Kromě vývoje vakcín směřuje výzkum také na využití nových antivirových substrátů nebo infuzí rekonvalescentní plazmy od dárce. Monoklonálním protilátkám je věnována menší pozornost, i když tyto neutralizační protilátky jsou klíčovou součástí ochranné imunity u většiny virových onemocnění. Neutralizující monoklonální protilátky proti COVID-19 mají potenciál jak pro terapeutické, tak pro profylaktické využití a mohou pomoci při navrhování a vývoji vakcíny.

Monoklonální protilátky je možné získat od pacientů, kteří překonali nemoc COVID-19 nebo tak jako proti jiným virům, imunizací humanizovaných myší. Moderní metody umožňují rychlou selekci specifických myších B buněk (B-lymfocyty neboli paměťové buňky), a tak získání genů pro těžký a lehký řetězec imunoglobulinů, které mohou být exprimovány za vzniku monoklonálních protilátek, obvykle ve formě IgG (imunoglobuliny typu G).

Hlavním cílem neutralizujících monoklonálních protilátek je povrchový glykoprotein viru COVID-19, který během infekce umožňuje vstup virů do hostitelských buněk, a to navázáním na angiotensin-konvertující enzymový receptor 2 (ACE 2). Ten je přítomný na mnoha typech buněk, ale neutralizující monoklonální protilátky tento děj blokují. Poslední výzkumy ukazují, že kromě vrcholové časti virového glykoproteinu se mohou monoklonální protilátky navázat i na jiné části tohoto proteinu. Účinnost neutralizujících monoklonálních protilátek se ověřuje pomocí in vitro testů na buněčných kulturách, což je důležitý atribut používaný při výběru monoklonálních protilátek s potenciálním použitím pro klinické testy.

Klinická užitečnost monoklonálních protilátek

Monoklonální protilátky proti COVID-19 mají potenciál pro prevenci i léčbu infekce. Výhody byly prokázány na zvířecích modelech (testy SARS a MERS). Většina lidí zotavujících se z infekce COVID-19 si vytvoří buněčnou a humorální imunitní odpověď. A právě v rámci této odpovědi se tvoří i protilátky. Podávaní rekonvalescentní plasmy pacientům s těžkým průběhem COVID-19 snížilo množství pacientů vyžadujících plicní ventilaci. Avšak jsou nutné další testy, protože rekonvalescentní plazma přináší i mnoho rizik (např. potenciální kontaminaci infekčními agens, riziko transfuzních reakcí, cirkulační přetížení). Nicméně úspěchy dosažené při využití plazmy inspirují vývoj a použití monoklonálních protilátek.

Léčba monoklonálními protilátkami

Jak již bylo zmíněno výše, monoklonální protilátky se používají při k léčbě nebo prevenci infekčních chorob – respirační syncytiální virus, antrax a Clostridioides difficile. Také testy monoklonálních protilátek na virus Ebola vedly ke snížení úmrtnosti, zejména pokud byly použity během časného nástupu infekce.

V této době je již připraveno několik monoklonálních protilátek proti COVID-19 a budou použity do klinických studií během léta 2020. Studie budou zahrnovat léčbu pacientů s infekcí COVID-19 s různým stupněm onemocnění, aby se zabránilo progresi onemocnění. Vzhledem k dlouhému poločasu většiny monoklonálních protilátek (přibližně 3 týdny u IgG) by měla postačovat jediná infuze. Protože většina pacientů s infekcí COVID-19 (pokud nejsou v pokročilém věku nebo s dalšími onemocněními) se zotaví i bez léčby, i když s různou rychlostí, což zdůrazňuje potřebu studovat monoklonální protilátky u pacientů, u nichž je nejpravděpodobnější úspěšnost při zahájení včasné léčby monoklonálními protilátkami. Omezením monoklonálních protilátek pro léčbu COVID-19 je neznámá biologická dostupnost pasivně přestoupených IgG do tkání postižených onemocněním, zejména do plic. Dalším omezením je virová diverzita, takže bude důležité sledovat výskyt rezistentních virových mutací pod selektivním tlakem léčby monoklonálními protilátkami. Proto byly vybírány protilátky, které cílí na konzervativní (málo proměnné) oblasti virového proteinu.

Prevence

Účinná vakcína je nezbytným řešením pandemie COVID-19. Ačkoli proces vývoje vakcíny obecně trvá roky nebo dokonce desetiletí, současné úsilí o výběr vhodné vakcíny z několika kandidátů umožní zkrátit vývojový proces na 12 až 18 měsíců. Monoklonální protilátky poskytují alternativní cestu pro prevenci COVID-19. Pasivní infuze monoklonálních protilátek jako profylaxe před expozicí nebo po expozici může nabídnout okamžitou ochranu před infekcí, která by mohla trvat týdny nebo měsíce. Moderní technologie dokonce umožňují prodloužení poločasu monoklonálních protilátek, a tak poskytnout potenciální ochranu po měsíce.

Ještě jeden fakt nahrává monoklonálním protilátkám. Tvorba imunity pomocí vakcinace trvá týdny, kdežto pasivní imunita pomocí protilátek je rychlá a použitelná ve zdravotnických zařízeních nebo v ohniscích nákazy. Monoklonální protilátky podávané obyvatelům pečovatelského domu během vypuknutí mohou pomoct k omezení progrese nemoci během časné infekce (nedetekovatelná fáze). Navíc starší jedinci a ti, kteří mají další komorbidní stavy, nemusí po vakcinaci vytvořit dostatečnou ochrannou odpověď, a proto u nich mohou být pro zajištění ochrany použity monoklonální protilátky.

Limity

Ačkoli existuje několik studií s využitím monoklonálních protilátek, hodnocení jejich účinnosti není jednoduché. Mnoho pacientů se uzdravuje už v časné fázi infekce, takže není rozdíl proti placebu. Stejně může být obtížné prokázat přínos u pacientů se závažnější formou onemocnění, u kterých může být zánět a koagulopatie (krvácivé stavy) závažnější než replikace viru. Další potenciální výzvou je schopnost produkovat dostatečné množství monoklonální protilátky. Ačkoli to bude ovlivněno požadovanou dávkou a může se lišit pro prevenci a pro léčbu, současná komerční výrobní kapacita může pravděpodobně produkovat miliony dávek ročně.

Závěrem lze konstatovat, že stanovení terapeutické nebo profylaktické účinnosti monoklonálních protilátek by bylo velkým pokrokem v kontrole pandemie COVID-19.

Zdroj: Marovich M, Mascola JR, Cohen MS. Monoclonal Antibodies for Prevention and Treatment of COVID-19. JAMA, published online June 15, 2020. doi:10.1001/jama.2020.10245.